인간 신경 회로의 교모세포종 리모델링으로 생존율 감소

Mar 31, 2023

Nature 617권, 599~607페이지(2023)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

신경교종은 신경 회로1,2에 시냅스적으로 통합됩니다. 이전 연구에서는 신경교종 성장1,2,3,4 및 신경교종이 신경 흥분성을 증가시키는 신경 활동을 통해 뉴런과 신경교종 세포 사이의 양방향 상호 작용을 입증했습니다. 여기에서 우리는 신경교종으로 인한 신경 변화가 인지의 기본 신경 회로에 어떻게 영향을 미치는지, 그리고 이러한 상호 작용이 환자 생존에 영향을 미치는지 여부를 확인하려고 했습니다. 부위별 종양 조직 생검 및 세포 생물학 실험과 함께 깨어 있는 인간의 어휘 검색 언어 작업 중 두개내 뇌 기록을 사용하여 우리는 신경교종이 기능적 신경 회로를 재구성하여 작업 관련 신경 반응이 피질 영역을 넘어 종양에 침투한 피질을 활성화한다는 것을 발견했습니다. 이는 일반적으로 건강한 뇌에 모집됩니다. 종양과 뇌의 나머지 부분 사이에 높은 기능적 연결성을 나타내는 종양 내 영역의 부위 지정 생검은 뚜렷한 시냅스 생성 및 신경영양성 표현형을 나타내는 교모세포종 하위 집단에 대해 풍부해집니다. 기능적으로 연결된 영역의 종양 세포는 시냅스 생성 인자 트롬보스폰딘-1을 분비하는데, 이는 기능적 연결성이 덜한 종양 영역과 비교하여 기능적으로 연결된 종양 영역에서 관찰되는 차별적인 신경교종 상호작용에 기여합니다. FDA 승인 약물인 가바펜틴을 사용한 트롬보스폰딘-1의 약리학적 억제는 교모세포종 증식을 감소시킵니다. 교모세포종과 정상 뇌 사이의 기능적 연결 정도는 환자의 생존과 언어 작업 수행에 부정적인 영향을 미칩니다. 이러한 데이터는 고급 신경교종이 인간 뇌의 신경 회로를 기능적으로 리모델링하여 종양 진행을 촉진하고 인지 기능을 손상시킨다는 것을 보여줍니다.

교모세포종과 같은 악성 뇌종양은 복잡한 신경 회로의 맥락에서 존재합니다. 신경 활동은 측분비 신호(뉴로리긴-3 및 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF))와 AMPAR(α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸 프로피온산 수용체) 매개 흥분성 전기화학적 시냅스를 통해 신경교종 성장을 촉진합니다1 ,2,3,4.

마찬가지로, 교모세포종은 뉴런에 영향을 주어 비시냅스 글루타메이트 및 시냅스 생성 인자5,6의 분비를 통해 뉴런의 과흥분성을 유도하고 억제성 중간뉴런을 감소시킵니다7. 전임상 모델 외에도, 우리는 이전에 교모세포종 침윤 피질이 증가된 신경 흥분성을 나타낸다는 것을 깨어 있고 쉬고 있는 환자에서 입증했습니다2. 교모세포종이 신경 회로에 관여하고 피질 기능을 변경하는 능력을 유지하는 메커니즘은 아직 불완전하게 이해되어 있습니다9. 신경교종이 신경 회로를 재구성하는 과정을 해독하면 이러한 치명적인 뇌암에 대한 치료 취약성을 밝힐 수 있습니다. 지식의 이러한 격차를 해결하기 위해 우리는 환자가 언어 작업에 참여하는 동안 수술 중 전기 생리학을 수행했습니다. 우리는 말하기 시작 동안 교모세포종 침윤 피질의 국소 장 전위를 분석하고 신경 반응의 해독 가능성을 결정하고 교모세포종 세포의 시냅스 농축의 생물학적 동인을 밝혔습니다. 데이터 그림 1 및 보충 표 1 및 2).

교모세포종 및 기타 고급 신경교종은 신경 요소와 상호 작용하여 세포 및 네트워크 수준의 변화를 초래합니다10,11,12,13. 교모세포종에 침투한 뇌 내의 뉴런은 휴식 시 과도하게 흥분하는 반면, 작업별 신경의 과다흥분 정도와 신경교종에 침투한 피질에서 신경 특징을 추출하는 능력은 불분명합니다. 교모세포종에 침윤된 피질에서 인지 작업 특이적 신경 활동을 조사하기 위해 우리는 측면 전두엽 피질(LPFC, 확장 데이터 그림 2a)에 피질적으로 돌출된 종양이 있는 성인 환자 집단을 선택했습니다. 전기피질검사(ECoG) 전극을 종양이 침윤되고 정상적으로 보이는 피질 위에 배치했습니다. 70-110Hz 사이에서 필터링된 ECoG 신호는 고감마 대역 전력(HGp) 분석에 사용되었으며, 이는 국소 신경 집단 스파이크14,15와 밀접한 관련이 있으며 피질의 과흥분성에 의해 증가됩니다. 스펙트럼 데이터는 종양 전극과 비종양 전극 전반에 걸쳐 주파수가 명확하게 분리되어 있음을 보여주었습니다(그림 1a 및 확장 데이터 그림 3a).